Молекулярный фрагмент, ассоциированный с повреждениями (DAMP)

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к поиску

Молекулярный фрагмент, ассоциированный с повреждениям (DAMPs), также известный как молекулярный фрагмент, ассоциированный с опасностью, является молекулой, способной инициировать неинфекционный воспалительный ответ. В отличие от этого, патоген-ассоциированный молекулярный фрагмент молекул (PAMPs) инициирует воспалительный ответ на инфекционный возбудитель[1]. Множество белков DAMPs находятся в клеточном ядре и внутриклеточной жидкости. В случае если они окажутся вне клетки или на её поверхности в результате повреждения тканей, они будут двигатся от восстановительной к окислительной среде, что приводит к их денатурации[2]. Кроме того, после некроза (разновидность гибели клеток), опухолевая ДНК высвобождается из ядра, и вне клетки становится DAMP[3].

История

Два документа, появившееся в одном и том же году обеспечили глубокое понимание врожденной иммунной реактивности, описав последовательную природу адаптивного иммунного ответа. Первый[4] появился из области хирурги и трансплантологии, где производилось проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Введение рекомбинантной человеческой супероксиддисмутазы (rh-SOD) у реципиентов с почечными аллотрансплантатами продемонстрировало длительную выживаемость пациентов и трансплантатами с улучшением как острого, так и хронического отторжения событий. Они предположили, что эффект был связан с его антиоксидантным действием на начальной стадии ишемии/реперфузионного повреждения почечного аллотрансплантата, тем самым снижая иммуногенность из аллотрансплантата и стресс клеток. Таким образом, свободный радикал-опосредованной реперфузионное повреждение-был замечен содействие процессу врожденного и последующих адаптивных иммунных реакций. Второе,[5] предположил возможность того, что иммунная система обнаружила «опасность», через серию, что бы мы сейчас называем ущерба, связанного молекулярного паттерна молекул (в damps), работая согласованно с как позитивные, так и негативные сигналы, получаемые из других тканей. Таким образом эти два документа вместе предвещало современном понимании роли амортизирует и редокс отзывы здесь, видимо, важно для обоих растений и животных, устойчивость к патогенам и реакция клеточного повреждения или ущерб. Хотя многие иммунологи заметили, что различные «сигнал опасности» может инициировать врожденного иммунного ответа, в «сырости» описал сон и Matzinger в 2004 году впервые.[6]

Примеры в DAMPs

DAMPs значительно отличаются по типу клеток (эпителиальных или соединительной ткани зародышей) и поврежденной ткани. Семейство белков DAMPs включают в себя внутриклеточные белки, такие как белки теплового шока[7] или HMGB1[8], и протеины, полученные из межклеточного матрикса, образующаяся в результате повреждения тканей, такие как фрагменты гиалуронана.[9] Примеры небелковых DAMPs, включают АТФ,[10][11] мочевая кислота[12] сульфат гепарина и ДНК.[3]

HMGB1

В хроматин-связанных белков высокой мобильности группы коробка 1 (HMGB1) — формирующий прототип распался секретируемых белков [ЗОЗ], секретируемый гемопоэтических клеток через лизосомы-опосредованного пути.[13] это является основным медиатором эндотоксиновый шок[14] и действует на нескольких иммунных клеток, чтобы вызвать воспалительные реакции, влажная.[8] известные рецепторы для HMGB1 включают TLR2, TLR4 и ярость (рецептор для конечных продуктов Гликирования). HMGB1 может индуцировать дендритные клетки созревание через усиление активности CD80, CD83, cd86 как при и CD11c, стимулируют выработку других провоспалительных цитокинов в миелоидных клеток (ил-1, ФНО-а, ил-6, ил-8), а также активируют экспрессию молекул клеточной адгезии (с icam-1, VCAM-1) на эндотелиальных клетках.

ДНК и РНК

Наличие ДНК где бы то нибыло кроме ядра или митохондрии воспринимается как DAMP и триггеры ответы опосредуются TLR9 и ДАИ , которые управляют клеточной активации и иммунореактивность. Интересно, что в некоторых тканях, таких как кишечник прожива-ДНК в их иммунный ответ. Аналогично, поврежденные РНК освобожден от УФ-облученных кератиноцитов активация TLR3 на интактных кератиноцитов. Активация TLR3 стимулирует ФНО-альфа и ил-6 производства, которые инициируют кожные воспаления, связанные с загаром.[15]

S100 Молекулы

S100-это многогенное семейство кальций модулированных белков, участвующих во внутриклеточной и внеклеточной регуляции, возможно связаны с раком, а также с травмами нейронов[16][17][18][19][20].

Пуриновые метаболиты — АТФ, аденозин, мочевая кислота

Нуклеотиды (например, АТФ) и нуклеозиды (например, аденозин), которые достигли внеклеточное пространство могут также служить в качестве сигналов опасности, сигнализируя через пуринергические рецепторы.[21] АТФ и аденозин выпускаются в высоких концентрациях после катастрофических нарушений в клетки, как это происходит в некротической гибели клеток.[22] Внеклеточный АТФ приводит в действие дегрануляцию тучных клеток посредством сигнализации через P2X7 рецепторы.[23][24][21] Аналогично, аденозин приводит в действие дегрануляцию через Р1 рецепторы. Мочевая кислота является также эндогенным сигналом опасности выпускаюшимся поврежденными клетками[25]

Фрагменты гиалуронана

Способность иммунной системы распознавать фрагменты гиалуронана является одним из примеров того, как в DAMP может быть гликаном или гликоконъюгатом.[26]

Клинические цели в различных расстройствах

Теоретически, терапевтические применения в этой области возможны для лечения заболеваний, таких как артрит, рак, ишемия-реперфузия, инфаркта миокарда и инсульта может включать опционально:

  1. Предотвращение освобождения DAMP [проапоптотическая терапия; платиновая; этил пируват];
  2. Нейтрализации или блокирования DAMP внеклеточно [анти-HMGB1; расбуриказу; sRAGE и др.];
  3. Блокирование рецепторов DAMP или сигнальности [маленькая молекула антоганист RAGE; антагонисты TLR4; антитела к DAMP-R].

References

  1. Janeway C (September 1989). «Immunogenicity signals 1,2,3 ... and 0». Immunol. Today 10 (9): 283–6. DOI:10.1016/0167-5699(89)90081-9. PMID 2590379.
  2. Rubartelli A, Lotze MT (October 2007). «Inside, outside, upside down: damage-associated molecular-pattern molecules (DAMPs) and redox». Trends Immunol. 28 (10): 429–36. DOI:10.1016/j.it.2007.08.004. PMID 17845865.
  3. 1 2 Farkas AM, Kilgore TM, Lotze MT (December 2007). «Detecting DNA: getting and begetting cancer». Curr Opin Investig Drugs 8 (12): 981–6. PMID 18058568.
  4. Land W, Schneeberger H, Schleibner S (January 1994). «The beneficial effect of human recombinant superoxide dismutase on acute and chronic rejection events in recipients of cadaveric renal transplants». Transplantation 57 (2): 211–7. DOI:10.1097/00007890-199401001-00010. PMID 8310510.
  5. Matzinger P (1994). «Tolerance, danger, and the extended family». Annu. Rev. Immunol. 12: 991–1045. DOI:10.1146/annurev.iy.12.040194.005015. PMID 8011301.
  6. Seong SY, Matzinger P (2004). «Hydrophobicity: an ancient damage-associated molecular pattern that initiates innate immune responses». Nature Reviews Immunology 4 (6): 469–478. DOI:10.1038/nri1372. PMID 15173835.
  7. Panayi GS, Corrigall VM, Henderson B (August 2004). «Stress cytokines: pivotal proteins in immune regulatory networks; Opinion». Curr. Opin. Immunol. 16 (4): 531–4. DOI:10.1016/j.coi.2004.05.017. PMID 15245751.
  8. 1 2 Scaffidi P, Misteli T, Bianchi ME (July 2002). «Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation». Nature 418 (6894): 191–5. DOI:10.1038/nature00858. PMID 12110890.
  9. Scheibner KA, Lutz MA, Boodoo S, Fenton MJ, Powell JD, Horton MR (July 2006). «Hyaluronan fragments act as an endogenous danger signal by engaging TLR2». J. Immunol. 177 (2): 1272–81. DOI:10.4049/jimmunol.177.2.1272. PMID 16818787.
  10. Boeynaems JM, Communi D (May 2006). «Modulation of inflammation by extracellular nucleotides». J. Invest. Dermatol. 126 (5): 943–4. DOI:10.1038/sj.jid.5700233. PMID 16619009.
  11. Bours MJ, Swennen EL, Di Virgilio F, Cronstein BN, Dagnelie PC (November 2006). «Adenosine 5'-triphosphate and adenosine as endogenous signaling molecules in immunity and inflammation». Pharmacol. Ther. 112 (2): 358–404. DOI:10.1016/j.pharmthera.2005.04.013. PMID 16784779.
  12. Shi Y, Evans JE, Rock KL (October 2003). «Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells». Nature 425 (6957): 516–21. DOI:10.1038/nature01991. PMID 14520412.
  13. Gardella S, Andrei C, Ferrera D (October 2002). «The nuclear protein HMGB1 is secreted by monocytes via a non-classical, vesicle-mediated secretory pathway». EMBO Rep. 3 (10): 995–1001. DOI:10.1093/embo-reports/kvf198. PMID 12231511.
  14. Wang H, Bloom O, Zhang M (July 1999). «HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice». Science 285 (5425): 248–51. DOI:10.1126/science.285.5425.248. PMID 10398600.
  15. Bernard JJ, Cowing-Zitron C, Nakatsuji T, Muehleisen B, Muto J, Borkowski AW, Martinez L, Greidinger EL, Yu BD, Gallo RL. (2012). «Ultraviolet radiation damages self noncoding RNA and is detected by TLR3». Nature Medicine 18: 1286–1290. DOI:10.1038/nm.2861.
  16. Diederichs S, Bulk E, Steffen B (August 2004). «S100 family members and trypsinogens are predictors of distant metastasis and survival in early-stage non-small cell lung cancer». Cancer Res. 64 (16): 5564–9. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-04-2004. PMID 15313892.
  17. Emberley ED, Murphy LC, Watson PH (2004). «S100A7 and the progression of breast cancer». Breast Cancer Res. 6 (4): 153–9. DOI:10.1186/bcr816. PMID 15217486.
  18. Emberley ED, Murphy LC, Watson PH (August 2004). «S100 proteins and their influence on pro-survival pathways in cancer». Biochem. Cell Biol. 82 (4): 508–15. DOI:10.1139/o04-052. PMID 15284904.
  19. Lin J, Yang Q, Yan Z (August 2004). «Inhibiting S100B restores p53 levels in primary malignant melanoma cancer cells». J. Biol. Chem. 279 (32): 34071–7. DOI:10.1074/jbc.M405419200. PMID 15178678.
  20. Marenholz I, Heizmann CW, Fritz G (October 2004). «S100 proteins in mouse and man: from evolution to function and pathology (including an update of the nomenclature)». Biochem. Biophys. Res. Commun. 322 (4): 1111–22. DOI:10.1016/j.bbrc.2004.07.096. PMID 15336958.
  21. 1 2 (2015) «Immune Surveillance of the CNS following Infection and Injury». Trends Immunol. 36 (10): 637–50. DOI:10.1016/j.it.2015.08.002. PMID 26431941.
  22. Zeh HJ, Lotze MT (2005). «Addicted to death: invasive cancer and the immune response to unscheduled cell death». J. Immunother. 28 (1): 1–9. DOI:10.1097/00002371-200501000-00001. PMID 15614039.
  23. (2014) «New era for mucosal mast cells: their roles in inflammation, allergic immune responses and adjuvant development». Exp. Mol. Med. 46: e83. DOI:10.1038/emm.2014.7. PMID 24626169. “In the inflamed tissues, MCs are degranulated, and therefore it is important to elucidate the molecular mechanisms of MC activation. Ig-free light chains (IgLCs), which had been considered as by-products of immunoglobulin production by B cells, are involved in various inflammatory disorders.41 Increased serum concentrations of Ig-free light chains and their presence in colon specimens from IBD patients have been reported.41 Ig-free light chains bind to MCs (Figure 2) and increase vascular permeability in the colon in a mouse model of IBD.41 Yet, MC activation is also observed in B cell-deficient mice; therefore, we have suggested the existence of multiple MC activators during intestinal inflammation.40 ...

    Extracellular adenosine triphosphate (ATP) is considered as one of the danger-associated molecular patterns.42, 43 ATP is released from necrotic cells, commensal bacteria and activated monocytes.42, 43 MCs may also release or regenerate ATP to the extracellular compartments.40 ATP levels are increased in the peritoneal cavity of mice with graft-versus-host disease.44 ATP release has been reported to be significantly higher in colorectal biopsies from mice with colitis than in those from control mice.40 Extracellular ATP concentration is tightly regulated in vivo to maintain immune homeostasis.42, 43 In mice lacking the ectonucleotidase CD39, which dephosphorylates extracellular ATP, intestinal inflammation in experimental colitis is exacerbated.45 These observations indicate the importance of extracellular ATP in intestinal inflammation. Extracellular ATP induces a wide range of pathophysiological responses via activation of purinergic P2 receptors at the cell surface.42, 43 P2X purinoceptors (P2X1–7) act as ATP-gated ion channels.42 P2X7 is involved in various inflammatory conditions, such as asthma, contact hypersensitivity and graft-versus-host diseases.44, 46, 47 In the colon tissue, MCs express high levels of P2X7.40 Our and other previous studies indicate that extracellular ATP stimulates MCs to release inflammatory cytokines (for example, IL-1β, IL-6 and TNFα), chemokines (for example, CCL2 and CXCL2) and lipid mediators (for example, leukotriene B4) in a P2X7-dependent manner (Figure 2);40, 48 these compounds play a critical role in the MC-mediated intestinal mucosal inflammation. Furthermore, P2X7-expressing MCs accumulate at the inflammatory sites in the colons of Crohn's disease patients.40”
  24. (2012) «Extracellular ATP mediates mast cell-dependent intestinal inflammation through P2X7 purinoceptors». Nat Commun 3: 1034. DOI:10.1038/ncomms2023. PMID 22948816. “Here, we showed that colitis aggravated by P2X7-mediated activation of MCs was independent of the inflammasome pathway, and that P2X7-mediated activation of MCs promoted TNFα production by effector cells to further promote intestinal inflammation44. Our findings also suggest that MCs exacerbate inflammation by recruiting neutrophils to produce abundant TNFα, but less IL-10 than is produced by other cells (for example, eosinophils, DCs and macrophages; Supplementary Fig. S10d). This neutrophil recruitment was mediated by the production of IL-1β, LTs and chemokines, which are potential targets for the treatment of colitis. Mice with experimentally induced colitis that lack CXCR2 or 5-LO (a key enzyme for converting arachidonic acid to LTs), as well as mice treated with inhibitors of CCR2, CXCR2 or 5-LO, show reduced inflammation and less neutrophil recruitment in their colons33,45,46. Moreover, given that ATP promotes neutrophil migration47, it is possible that P2X7-dependent LT and chemokine production, as well as ATP generation via AK2 and ATP synthase from MCs, could amplify neutrophil infiltration of the colon. These data collectively indicate that MCs are key factors in the induction of intestinal inflammation and also recruit neutrophils to heighten inflammatory responses. P2X7-dependent MC activation could, therefore, be a target for the treatment of intestinal inflammation.”
  25. Shi Y., Evans J. E. (2003). «Molecular identification of a danger signal that alerts the immune system to dying cells». Nature 425 (6957): 516–21. DOI:10.1038/nature01991. PMID 14520412.
  26. Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin M, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (2015).
Ошибка в сносках?: Тег <ref> с именем «autogenerated1», определённый в <references>, не используется в предшествующем тексте.